Jakie objawy wskazują na uwarunkowany genetycznie zespół Noonan?

Zespół Noonan – co to za choroba? Charakterystyczne cechy

Zespół Noonan to wieloukładowe zaburzenie genetyczne. Może manifestować się niskim wzrostem, wadami rozwojowymi twarzoczaszki i serca, nieprawidłowościami hematologicznymi, wnętrostwem u chłopców i niekiedy trudnościami w rozwoju poznawczym. Każdy z symptomów może mieć różne nasilenie - od łagodnych po bardziej poważne  wymagające opieki specjalistycznej.

Wygląd twarzy

Zespół Noonana charakteryzuje się specyficznymi zmianami w wyglądzie twarzy (cechy dysmorfii), które są najbardziej zauważalne w okresie niemowlęcym i wczesnego dzieciństwa. Są nimi:

• szeroko rozstawione oczy,
• opadające powieki (ptoza),
• skośnie ku dołowi ustawione szpary powiekowe,
• nisko osadzone uszy,
• krótki, szeroki nos,
• trójkątny kształt twarzy,
• wysokie czoło,
• mała żuchwa,
• wysoko wysklepione podniebienie.

U starszych dzieci i dorosłych twarz wysmukla się, nasada nosa bywa szersza, a szyja często jest krótka o pozornie muskularnym wyglądzie.

Niskorosłość

Innym ważnym objawem zespołu Noonan jest niski wzrost, który u niektórych dzieci ujawnia się już w 1. roku życia. Najczęściej noworodki mają prawidłową masę urodzeniową, ale cechuje je spowolnienie tempa wzrostu w kolejnych latach. U niektórych pacjentów przyczyną zaburzeń wzrostu może być nieprawidłowa funkcja osi hormonu wzrostu. W związku z tym każde znaczne odchylenie od norm wzrostu wymaga diagnostyki endokrynologicznej.

Wrodzone wady serca

Jedną z najpoważniejszych i najczęstszych problemów w zespole Noonan są wady serca, takie jak zwężenie zastawki pnia płucnego, ubytki w przegrodzie międzyprzedsionkowej lub międzykomorowej, anomalie tętnic wieńcowych i kardiomiopatia przerostowa.

Właściwe leczenie tych nieprawidłowości jest kluczowe, ponieważ to właśnie układ krążenia często decyduje o rokowaniu w zespole Noonan.

Zaburzenia hematologiczne

Osoby z zespołem Noonana często mają problemy z krzepnięciem krwi, co prowadzi do łatwego siniaczenia i krwawień. Powinny one informować personel medyczny o swoich problemach z krzepnięciem przed zabiegami chirurgicznymi.

Opóźnienia w rozwoju psychomotorycznym

Chociaż większość pacjentów z zespołem Noonan ma prawidłowy poziom inteligencji,  u niektórych obserwuje się opóźnienia w rozwoju psychoruchowym. Mogą one obejmować zaburzenia zaburzenia rozwoju mowy i problemy z pamięcią. U części chorych występują zaburzenia nastroju, trudności w komunikacji oraz trudności w czytaniu i pisaniu o różnym nasileniu.

Zapalenie stawów, deformacje kostno-stawowe

U dzieci z zespołem Noonan często obserwuje się deformacje kręgosłupa, lejkowatość klatki piersiowej, koślawość kolan i inne nieprawidłowości kostno-szkieletowe.

Obrzęk limfatyczny

Jedną z możliwych manifestacji zespołu Noonan są problemy limfatyczne, takie jak obrzęki kończyn.  Są one szczególnie widoczne u noworodków i niemowląt w okolicy grzbietu rąk i stóp.

W późniejszym życiu obrzęk limfatyczny może dotyczyć nóg, a rzadziej narządów wewnętrznych. Obrzęki wymagają ustalenia przyczyn występowania i dobrania odpowiedniego leczenia.

Wnętrostwo u chłopców

U chłopców z zespołem Noonan częściej niż w populacji ogólnej występuje wnętrostwo, czyli niezstąpienie jednego lub obu jąder do moszny, co w niektórych przypadkach może wymagać interwencji chirurgicznej.

Nieleczone wnętrostwo może w życiu dorosłym wiązać się z zaburzeniami płodności spowodowanymi obniżoną produkcją plemników. Dlatego tak ważne są regularne wizyty kontrolne u specjalisty, który dobierze odpowiednie do wieku dziecka leczenie.

Zespół Noonan – jakie mogą być przyczyny rozwoju choroby?

U podłoża zespołu Noonan leżą mutacje w obrębie genów, które kodują białka odpowiedzialne za prawidłowe funkcjonowanie szlaku RAS-MAPK. Odpowiada on za regulację procesów wzrostu, przeżycia, różnicowania i metabolizmu komórek. Zaburzenie funkcji tego szlaku prowadzi do nieprawidłowego rozwoju tkanek i narządów, co warunkuje objawy kliniczne zespołu Noonan.

U chorych na zespół Noonan najczęściej stwierdza się mutacje genów, takich jak: PTPN11 ( w około połowie przypadków), a także SOS1 i RAF1. Rzadziej spotykane są mutacje w genach KRAS, NRAS, BRAF, MEK1, MEK2, MRAS, RASA2, RRAS2, SOS2 i LZTR1. W części przypadków mutacje nie są wykrywane, co sugeruje istnienie genów związanych z chorobą, które jak dotąd nie zostały zbadane.

Choroba ta dziedziczy się najczęściej w sposób autosomalny dominujący. Oznacza to, że wystarczy jedna kopia uszkodzonego genu, aby doszło do wystąpienia objawów. Jeśli rodzic ma zdiagnozowany zespół Noonan to ryzyko przekazania mutacji dziecku wynosi 50%. Jednak w wielu przypadkach mutacja powstaje spontanicznie (de novo), bez wcześniejszego występowania choroby w rodzinie. W takich przypadkach ryzyko, że rodzice będą mieli kolejne dziecko z zespołem Noonan, jest bardzo małe, choć nie zerowe.

Konsultacja genetyczna jest uzasadniona w sytuacji, kiedy jedno z rodziców ma zdiagnozowany zespół Noonan.

Zobacz także: Zespół Patau – co to? Czym się charakteryzuje?

Diagnoza zespołu Noonan – na czym polega i jakie obejmuje badania?

Diagnostyka zespołu Noonan opiera się w pierwszej kolejności na ocenie charakterystycznych cech klinicznych, takich jak niski wzrost, szeroko rozstawione oczy, nisko osadzone uszy oraz krótka szyja. W diagnostyce różnicowej należy uwzględnić inne schorzenia genetyczne, takie jak zespół Turnera i Williamsa.

Aby potwierdzić przypuszczenia, dziecko powinno zostać skonsultowane w poradni genetycznej, gdzie specjalista genetyk zleci odpowiednie badania. Jako pierwsze wykonywane są badania obejmujące geny najczęściej związane z tym zespołem, takie jak PTPN11, SOS1, RAF1 czy KRAS.. W przypadku, braku wykrycia mutacji w badaniach podstawowych, można rozważyć rozszerzenie diagnostyki o badanie panelowe genów związanych z RASopatiami lub sekwencjonowanie całego egzomu (WES).. Identyfikacja konkretnej mutacji ma kluczowe znaczenie dla potwierdzenia diagnozy, ustalenia rokowania, zaplanowania dalszej opieki medycznej i objęcia rodziny odpowiednim poradnictwem genetycznym. 

Zespół Noonan może być niekiedy zdiagnozowany już na etapie ciąży na podstawie nieprawidłowości stwierdzonych w badaniu USG, takich jak zwiększenie przezierności karku, wysięk w jamach opłucnowych lub osierdziu, wady serca oraz uogólniony obrzęk płodu. W takiej sytuacji lekarz ginekolog może zaproponować  wykonanie badań prenatalnych. Polegają one na pobraniu materiału genetycznego płodu - najczęściej poprzez amniopunkcję lub biopsję kosmówki Z tego wykonywane są badania genetyczne.

Po postawieniu rozpoznania zespołu Noonana konieczne jest przeprowadzenie dalszych badań w celu określenia zakresu objawów i zaplanowania odpowiedniego postępowania. Badania te obejmują:

• ocenę kardiologiczną, czyli wykonanie EKG serca, badania ultrasonograficznego serca,
• badania hematologiczne takie jak morfologia krwi i badanie krzepliwości krwi przy podejrzeniu skazy krwotocznej,
• badania okulistyczne.

Wczesne i dokładne rozpoznanie zespołu Noonan ma kluczowe znaczenie dla odpowiedniego monitorowania i leczenia pacjentów.

Na czym polega leczenie zespołu Noonan?

Ze względu na genetyczne podłoże nie ma możliwości przyczynowego leczenia zespołu Noonan. Terapia ma charakter objawowy oraz wspomagający i jest ukierunkowana na konkretne problemy takie jak:

• leczenie wad serca,
• leczenie zaburzeń wzrostu,
• chirurgiczne leczenie wnętrostwa,
• zabiegi z zakresu chirurgii plastycznej w uzasadnionych przypadkach.

Wsparcie rozwoju psychoruchowego dzieci z zespołem Noonan obejmuje terapię logopedyczną, psychologiczną i pedagogiczną. Osoby z zaburzeniami krzepnięcia powinny być pod stałą opieką specjalisty hematologa. Jest to szczególnie ważne przed planowanymi zabiegami chirurgicznymi.

Ze względu na wielonarządowy charakter objawów zespołu Noonan diagnostyka i leczenie tego schorzenia wymaga współpracy specjalistów z wielu dziedzin medycyny wśród których wymienia się pediatrę, kardiologa, urologa, hematologa i kardiochirurga. Sam pacjent powinien ściśle dostosować się do zaleceń lekarskich i regularnie przychodzić na wizyty kontrolne celem oceny postępów leczenia.

Zobacz także: Światowy Dzień Zespołu Downa

Długość życia osób z zespołem Noonan

Rokowanie w zespole Noonan zależy od nasilenia  objawów oraz rodzaju i skuteczności zastosowanego leczenia. W sytuacji, kiedy u dziecka nie stwierdzono ciężkich wad serca lub są one wcześnie wykryte i leczone, rokowanie jest pozytywne, a długość życia nie odbiega od populacji ogólnej.

Niektóre dzieci mogą wkrótce po urodzeniu potrzebować natychmiastowej operacji serca, aby zapobiec ciężkiej niewydolności układu krążenia.

Prawie wszystkie dzieci z zespołem Noonan osiągają dorosłość i większość z nich jest w stanie prowadzić samodzielne  życie. Niemniej jednak pacjenci powinni  pozostać pod stałą opieką specjalistów z uwagi na możliwość występowania poważnych wad serca, opóźnienia rozwoju psychoruchowego różnego stopnia i zwiększonego ryzyao rozwoju nowotworów układu krwiotwórczego.